WPROWADZENIE

Amyloidoza jest patologicznym stanem, w którym w różnych tkankach odkładają się zewnątrzkomórkowo złogi amyloidu, co w efekcie końcowym prowadzi do dysfunkcji narządów [1, 2]. Amyloid powstaje z białka, które w warunkach normalnych jest rozpuszczalne, natomiast w patologii przyjmuje postać nierozpuszczalnej, trzeciorzędowej struktury beta opornej na działanie enzymów proteolitycznych. Łańcuchy lekkie immunoglobulin, niektóre hormony (kalcytonina, gastryna, insulina, glukagon), białko SAA (acute-phase reactant serum amyloid A protein) i beta2-mikroglobuliny mają zdolność tworzenia włókien amyloidu [3]. Włókna amyloidu ulegają agregacji z innymi cząsteczkami, np.: glikozaminoglikanami czy glikoproteiną P (serum amyloid P component) [4], tworząc złogi, w których te komponenty stanowią około 10% całości [5]. Złogi amyloidu uwidacznia się po uprzednim wybarwieniu preparatu mikroskopowego czerwienią Kongo w świetle spolaryzowanym, które wydobywa charakterystyczną żółto-zieloną dwułomność [6].

Klasyfikacje amyloidozy są oparte na typach białek znalezionych w tkankach, jak i na ilości miejsc zajętych. Wyróżnia się zatem amyloidozę zlokalizowaną i uogólnioną. Postać zlokalizowana jest rzadka i dotyczy tylko jednego miejsca objętego procesem, a więc w przebiegu rokuje korzystniej. W postaci uogólnionej wyróżnia się trzy podklasy: pierwotną, wtórną i wrodzoną [1, 3]. Pierwotna amyloidoza związana jest z dyskrazją plazmocytów, a powstające włókna mają strukturę immunoglobulin (amyloidosis light, AL), natomiast we wtórnej postaci amyloidozy włókna zazwyczaj są utworzone przez fibrylarne białko SAA [3].

SAA jest lipoproteiną syntetyzowaną w wątrobie pod kontrolą cytokin [7]. Średnie stężenie białka SAA w osoczu krwi u osób zdrowych wynosi 3 mg/l, a w stanach ostrej fazy może wzrosnąć nawet ponad 2000 mg/l [8]. Wtórna amyloidoza często jest powikłaniem przewlekłych stanów zapalnych, co tłumaczy się nadprodukcją białka SAA [9]. Zwiększona częstość występowania AA-amyloidozy była obserwowana w reumatoidalnym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, spondyloartrozie, chorobie Crohna, zapaleniu szpiku, przewlekłych infekcjach układu oddechowego z rozstrzeniem oskrzelowym, gorączką śródziemnomorską i układowym toczniem rumieniowatym [3, 10, 11, 12, 13]. Opisano również związek amyloidozy z niektórymi nowotworami złośliwymi – rakiem nerki czy chorobą Hodgkina [12], jak też z nowotworami łagodnymi [14, 15]. Amyloid złożony z łańcuchów lekkich immunoglobulin często współistniał ze szpiczakiem mnogim (multiple myeloma) [16, 17].

OPIS PRZYPADKU

55-letnia kobieta zgłosiła się do Zakładu Periodontologii i Chorób Błony Śluzowej Jamy Ustnej UM w Łodzi z powodu zwiększonej objętości języka, powodującej problemy z połykaniem nie tylko pokarmów stałych, ale i płynnych. Pacjentka podawała również nawracające krwawienia z dziąseł. Badaniem klinicznym stwierdzono makroglozję z protruzją języka, nawet przy próbie zamknięcia ust (ryc. 1). Na bokach języka, obustronnie, obserwowano odciski zębów, a na jego powierzchni drobne, krwiste wybroczyny, jednakże nie znaleziono innych zmian o charakterze nadżerek czy guzków. Język był twardy z ograniczeniem ruchomości. Zęby trzonowe były obustronnie wychylone przedsionkowo (ryc. 2). Na błonie śluzowej obu policzków obecne były liczne, drobne, krwiste wybroczyny. Palpacyjnie stwierdzono niebolesne, twarde węzły chłonne podżuchwowe strony prawej oraz miękkie masy ulokowane obustronnie w dnie jamy ustnej, rozpoznane jako powiększone ślinianki podżuchwowe i podjęzykowe. W wywiadzie pacjentka zgłaszała postępujące osłabienie, złe samopoczucie, problemy z poruszaniem się i obrzęki nóg leczone lekami diuretycznymi. Dwa lata wcześniej u pacjentki zdiagnozowano obustronny zespół cieśni nadgarstka (carpal tunnel syndrome) leczony chirurgicznie bez wyraźnej poprawy. W chwili badania stwierdzono objaw Raynauda palców dłoni.

Badaniami laboratoryjnymi stwierdzono zmiany w parametrach hematologicznych pacjentki (w nawiasach podano wartości referencyjne): HGB – 10.0 g/dl (11.2-15.2), HCT – 30.3% (34.0-36.0), RBC – 3.29 x 106/μl (3.6-5.1), OB – 24 mm/h i poziom CRP – 1.1 mg/l (0.0-5.0). Poziomy elektrolitów pozostawały w normie, aczkolwiek poziom kwasu moczowego był podwyższony – 6.3 mg/dl (2.5-5.7). Poziomy immunoglobulin kształtowały się następująco: IgA – 0.33 g/l (0.7-4.0), IgG – 4.65 g/l (6.9-14.0), IgM – 0.33 g/l (0.34-2.4), Ig/łańcuch lekki κ – 0.8 g/l (1.38-3.75), Ig/łańcuch lekki λ – 0.53 g/l (0.93-2.42). Elektroforeza białek surowicy ujawniła przesunięcia w proteinogramie: α1-globulina – 6.7% (2.0-5.5), α2-globulina – 16.38% (6.0-12.0), β-globulina – 15.49% (8.0-15.0),
γ-globulina – 7.36% (11.0-21.0).

Badania w kierunku zakażenia wirusem HBV i HCV były ujemne. 24-godzinny test moczu wykazał obecność białka na poziomie 25 mg/dl. Badanie elektrokardiograficzne nie wykazało odchyleń od normy. Pacjentka przeszła również diagnostykę w kierunku chorób tkanki łącznej, podczas której nie stwierdzono jej obecności. Wykonano biopsję wycinkową z języka, a materiał utrwalony i wybarwiony w hematoksylinie i eozynie pokazał różowe masy pomiędzy włóknami mięśniowymi. Dodatkowo, barwienie czerwienią Kongo pozwoliło stwierdzić żółto-zieloną dwułomność mas w mikroskopie spolaryzowanym, co silnie przemawiało za obecnością złogów amyloidu.

Pacjentka została skierowana do Kliniki Hematologii, gdzie wykonano biopsję szpiku kostnego.

W mielogramie widoczny był masywny naciek małych atypowych komórek plazmatycznych odpowiadający rozpoznaniu: szpiczak mnogi (multiple myeloma). Pacjentka poddana została chemioterapii, podczas której wystąpiło powikłanie pod postacią skazy naczyniowej. Po osiągnięciu remisji choroby, pacjentka była przygotowywana do autogennego przeszczepu szpiku, więc ponownie zgłosiła się do Zakładu Periodontologii celem sanacji jamy ustnej. Przeprowadzono całkowitą higienizację z usunięciem płytki bakteryjnej nad- i poddziąsłowej oraz eliminację ognisk zakażenia w osłonie antybiotykowej.

OMÓWIENIE

Powiększenie języka może wystąpić jako objaw wielu chorób, jak np.: guzów złośliwych języka, wrodzonego naczyniaka krwionośnego czy limfatycznego, zespołu Downa, kretynizmu, akromegali, przetrwałego gruczołu tarczowego w języku, niedoboru witaminy B12 lub kwasu foliowego, zespołu Melkersson-Rosenthala i amyloidozy [18, 19]. Jama ustna może być pierwszym miejscem, w którym wystąpią objawy amyloidiozy [20], a objawy, takie jak u naszej pacjentki, tj: bladoróżowy, powiększony, suchy i twardy język z odciskami zębów na bocznych krawędziach, oraz często występujące wybroczyny krwawe, wskazują na amyloidozę pierwotną [21, 22]. Najczęściej zajęte miejsca to język, krtań, podniebienie twarde i pierścień Waldeyera [19, 23]. W prezentowanym przypadku, powiększony język był przyczyną ciągłego otwarcia ust i nieustannego wysychania błony śluzowej, co niewątpliwie niekorzystnie wpływało na proces połykania. Dodatkowo, kserostomia rozwijała się na skutek zaburzenia wydzielania śliny przez odkładanie się złogów amyloidu w śliniankach.

U pacjentki występował również objaw Reynauda, który może wystąpić idiopatycznie, ale także może być objawem innych chorób. Objaw ten istnieje u około 85-95% pacjentów cierpiących na sklerodermię, choroby mieszane tkanki łącznej i u blisko 1/3 pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym [3, 24]. Może wystąpić także u pacjentów z zespołem Sjögrena oraz zapaleniami mięśniowymi [25], jak również u pacjentów, u których rozwinął się zespół cieśni nadgarstka na różnym tle [26]. W amyloidozie zespół cieśni nadgarstka rozwija się na skutek odkładania złogów amyloidu w powięziach, ścięgnach, nerwach, zatem procedury chirurgiczne rzadko są skuteczne. Zespół ten występuje w 40% przypadków pacjentów z amyloidozą [27]. Obwodowa neuropatia czuciowa, proteinuria z obrzękami, jak i hipotonia mięśniowa połączona z narastającym osłabieniem są częstymi objawami pierwotnej amyloidozy [3]. Opisany wcześniej wygląd języka, wybroczyny krwawe na błonie śluzowej policzków, jak i skaza w trakcie chemioterapii, u naszej pacjentki mogły być wynikiem niskiego poziomu czynnika X na skutek jego absorpcji przez włókna amyloidu [3].

Wszystkie powyższe spostrzeżenia są zbieżne z wcześniejszymi doniesieniami na temat współistnienia makroglozji z zespołem cieśni nadgarstka i szpiczaka mnogiego [27]. W literaturze podaje się, że u 59% pacjentów z amyloidozą stwierdza się współobecność szpiczaka [23], a u 10% do 26% pacjentów ze szpiczakiem współistnieje powiększenie języka na tle amyloidozy [19, 23].

U naszej pacjentki rozpoznanie zostało postawione na bazie standardowych metod diagnostycznych, tj: barwienia H&E oraz czerwienią Kongo. Ponadto, mielogram jednoznacznie pozwolił rozpoznać szpiczaka mnogiego. Szpiczak mnogi jest nowotworowym rozrostem pojedynczego klonu komórek plazmatycznych, namnażających się w szpiku kostnym i naciekających przyległe struktury, prowadząc do destrukcji szkieletu, bólu kości, neuropatii i złamań [17]. W obrębie głowy i szyi najczęstszym miejscem występowania szpiczaka jest żuchwa [28]. Obecne są często krwawienia z nosa i dziąseł. We wczesnym stanie obserwuje się złe samopoczucie, bole podobne do reumatycznych, wzrost OB, a następnie zmiany w poziomach immunoglobulin we krwi i proteinurię [3, 11]. Rokowanie jest wysoce niepomyślne – u pacjentów z zajętym szpikiem kostnym czas przeżycia szacuje się na 3-4 lata [3]. Natomiast, gdy szpiczak współistnieje z amyloidozą, średni czas przeżycia skraca się do 5 miesięcy [29].

W prezentowanym przypadku obserwowano niskie poziomy osoczowych immunoglobulin i obniżenie stężenia γ-globuliny, co jest zbieżne z wcześniejszymi opisami nie wydzielającej postaci szpiczaka plazmocytowego, która jest postacią rzadką i występuje w 1-5% przypadków tego nowotworu [30, 31]. Dodatkowo, w badaniach nie stwierdzono występowania ani białka Bence-Jonesa w moczu, ani białka M. Jednakże, małe ilości lekkich łańcuchów immunoglobulinowych zostały wykryte, dlatego przypadek ten powinien być rozpatrzony jako nisko wydzielająca postać szpiczaka mnogiego – postać poronna.

W tej postaci najczęściej wykrywa się łańcuchy lekkie typu κ [32], a u naszej pacjentki stosunek łańcuchów lekkich κ/λ wynosił 1.51.

W podsumowaniu, powyższy opis przypadku wyraźnie pokazuje, że każde powiększenie języka powinno być wnikliwie diagnozowane, ze szczególnym uwzględnieniem współistnienia amyloidozy i szpiczaka mnogiego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Wong C.K., Wang W.J.: Systemic amyloidosis. A report of 19 cases. Dermatology 1994; 189: 47-51.

2.    Sipe J.D.: Amyloidosis. Crit Rev Clin Lab Sci 1994; 31: 325-334.

3.    Szczeklik A.: Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006: 1776-1778.

4.    Pepys M.B.: Amyloidosis. Annu Rev Med 2006; 57: 223-241.

5.    Hawkins P.N., Lavender J.P., Pepys M.B.: Evaluation of systemic amyloidosis by scintigraphy with I123-labeled serum amyloid P component. N Engl J Med 1990; 323: 508-513.

6.    Cooper J.H.: Selective amyloid staining as a function of amyloid composition and structure. Histichemical analysis of the alkaline Congo red, standardized toluidine blue, and iodine methods. Lab Invest 1974; 31: 232-238.

7.    Urieli-Shoval S., Linke R.P., Matzner Y.: Expression and function of serum amyloid A, a major of acute-phase protein, in normal and disease states. Curr Opin Hematol 2000; 7: 64-69.

8.    Ledue T:B., Weiner D.L., Sipe J.D., Poulin S.E., Collins M.F., Rifai N.: Analytical evaluation of particle enhanced immunoephelometric assays for C-reactive protein, serum amyloid A and mannose-binding protein in human serum. Ann Clin Biochem 1998; 35: 745-753.

9.    Singh G., Kumari N., Aggarval A., Krishnani N., Misra R.: Prevalence of subclinical amyloidosisin ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2007; 34: 371-373.

10.    Wiland P., Wojtala R., Goodacre J., Szechinski J.: The prevalence of subclinical amyloidosis in Polish patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2004; 23: 193-198.

11.    Kokot F.: Choroby wewnętrzne. PZWL, Warszawa 1996: 777-780.

12.    Tuglular S., Yalcinkaya F., Paydas S., Oner A., Utas C., Bozfakioglu S., Ataman R., Akpolat T., Ok E., Sen S., Dusunsel R., Evrenkaya R., Koglu E.: A retrospective analysis for aetiology and clinical findings of 287 secondary amyloidosis cases in Turkey. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 2003-2005.

13.    Aktas Yilmaz B., Duzgun N., Mete T., Yazicioglu L., Sayki M., Ensari A., Erturk S.: AA amyloidosis associated with systemic lupus erythematosus: impact on clinical course and outcome. Rheumatol Int 2008; 28: 367-370.

14.    Cosme A., Horcajada J.P., Vidaur F., Ojeda E., Torrado J., Arenas J.I.: Systemic AA amyloidosis induced by oral contraceptive-associated hepatocellular adenoma: a 13-year follow up. Liver 1995; 15: 164-167.

15.    Bestard Matamoros O., Poveda Monje R., Ibernon Vilaro M., Carrera Plans M., Gringo Bobra J.M.: Systemic AA amyloidosis induced by benign neoplasms. Nefrologia 2008; 28: 93-98.

16.    Reinish E.I., Raviv M., Srolovitz H., Gornitsky M.: Tongue, primary amyloidosis, and multiple myeloma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994; 77: 121-125.

17.    Gafumbegete E., Richter S., Jonas L., Nizze H., Makovitzky J.: Nonsecretory multiple myeloma with amyloidosis. A case report and review of the literature. Virchows Arch 2004; 445: 531-536.

18.    Cawson R.A., Odell E.W.: Cawson’s essentials of oral pathology and oral medicine. Churchill Livingstone, London 2002: 219.

19.    Xavier S.D., Filho I.B., Muller H.: Macroglossia secondary to systemic amyloidosis: case report and literature review. Ear Nose Throat J 2005; 84: 358-361.

20.    Kyle R.A., Greipp P.R.: Amyloidosis (AL): clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983; 58: 665-683.

21.    Loh F.C., Ravindranathan N., Yeo T.F.: Amyloidosis with oral involvement. Case report. Aus Dent J 1990; 35: 14-18.

22.    Gaikwad S., Varthakavi P., Chandalia M., Nihalani K.D.: Macroglossia – the presenting feature of primary amyloidosis. J Assoc Physicians India 1993; 41: 386-388.

23.    Kerner M.M., Wang M.B., Angier G., Calcaterra T.C., Ward P.H.: Amyloidosis of the head and neck. A clinicopathologic study of the UCLA experience, 1955-1991. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121: 778-782.

24.    Moore S.C., Desantis E.R.: Treatment of complications associated with systemic sclerosis. Am J Health Syst Pharm 2008; 15: 315-321.

25.    Garcia-Carrasco M., Siso A., Ramos-Casals M., Rosas J., De La Red G., Gil V., Lasterra S., Cervera R., Font J., Ingelmo M.: Raynaud’s phenomenon in primary Sjögren’s syndrome. Prevalence and clinical characteristics in a series of 320 patients. J Rheumatol 2002; 29: 726-730.

26.    Chung M.S., Gong H.S., Baek G.H.: Raynaud’s phenomenon in idiopathic carpal tunnel syndrome: postoperative alteration in its prevalence. J Bone Joint Surg Br 2000; 82: 818-819.

27.    Kelly M., Moran J.: Macroglossia and carpal tunnel syndrome associated with multiple myeloma: a case report. Ir J Med Sci 2005; 174: 95-96.

28.    Witt C., Borges A.C., Klein K., Neuman H.J.: Radiographic manifestations of multiple myeloma in the mandible:
a retrospective study of 77 patients. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: 450-453.

29.    Gertz M.A., Kyle R.A.: Primary systemic amyloidosis – a diagnostic primer. Mayo Clin Proc 1989; 64: 1505-1519.

30.    Osserman E.F., Takatsuki K.: Plasma cell myeloma: gamma globulin synthesis and structure. Medicine 1963; 42: 357-384.

31.    Turesson I., Grubb A.: Nonsecretory or low secretory myeloma with intracellular kappa chains. Report of six cases and review of literature. Acta Med Scand 1978; 204: 445-451.

32.    Blade J., Kyle R.A.: Nonsecretory myeloma, immunoglobulin D myeloma, and plasma cell leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1999; 13: 1259-1272.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Sebastian Kłosek
Zakład Periodontologii i Chorób Błony Śluzowej Jamy Ustnej
Katedra Chirurgii Stomatologicznej
i Periodontologii UM
92-213 Łódź, ul. Pomorska 251
tel./fax: 42 675 75 40
e-mail: ganbaro@gmail.com

Pracę nadesłano: 03.12.2010 r.
Przyjęto do druku: 12.01.2011 r.